Preimplantasyon Genetik Tanı - Tek Gen Hastalıkları

Ailesel genetik geçiş gösteren tek gen ile aktarılan hastalığın bulunduğu çiftlerin embriyolarında PGT-M işlemi ile genetik hastalığa yol açan mutasyonu taşımayan sağlıklı embriyoların seçimi yapılabilir. Bu test işleminde ilk önce hastalığa sebep olan mutasyonu taşıyan gen bölgesinin detaylı haritası çıkartılarak, mutasyon bölgesi ve çevresi tanımlanır. Testin ilk basamağında IVF tedavisi ile elde edilen embriyolardan alınan biyopsi örneklerinin DNA çoğaltma işlemi gerçekleştirilir. Ardından mutasyon analizi ile mutasyonu içermeyen tek gen açısından sağlıklı embriyolar seçilir. Daha sonra sağlıklı embriyoların kromozom sayılarının tespiti için PGT-A işlemi gerçekleştirilebilir. Böylece hem tek gen açısından sağlıklı ve hem de kromozom sayısı açısından doğru sayıda kromozom taşıyan embriyolar seçilebilir.

Genetik bilimindeki son yıllardaki gelişmeler; tüp bebek yöntemiyle geliştirilen embriyolarda genetik incelemeler yapılmasına imkân tanımaktadır.  Gebelik öncesi genetik tanı adı da verilen bu işlem; yumurta ve sperm hücrelerinin laboratuvar ortamında döllenmesi sonucunda gelişen embriyolardan alınan hücre(lerde) gerçekleştirilmektedir. Alınan bu hücrelerde özel yöntemler kullanılmakta ve doğacak bebekteki sayısal ve yapısal kromozom bozuklukları ile tek gen hastalıklarının (Akdeniz anemisi, Orak hücreli anemisi, Kistik fibrozis gibi) tanısı yapılabilmektedir. Böylece sağlıklı embriyoların anne adayına transferi ile sağlıklı bebeklerin doğması sağlanmaktadır.

Dünyada ilk PGT bebeği 2000 yılının Ekim ayında Amerika Birleşik Devletlerinde dünyaya gelmiştir. Bu gebelikte PGT yöntemi kullanılarak, yaklaşık 15 embriyo arasından tek sağlıklı olanı seçilip transfer edilmiştir.

 

PGT-M’de Amaç

Bireylerin; taşıdıkları kalıtsal hastalığı değişik oranlarda çocuklarına aktarma riskleri nedeniyle genetik hastalıkların bireylerde ve embriyolarda belirlenmesi çiftlerin sağlıklı çocuk sahibi olabilmesi için önemlidir. Günümüzde; farklı teknikler kullanılarak, birçok kalıtsal hastalığın tüp bebek aşamasında embriyolar ana rahmine konmadan önce tanımlanması mümkün hale gelmiştir. Preimplantasyon Genetik Tanının amacı, genetik hastalıkların gebelik öncesi dönemde yani henüz embriyo aşamasında tanımlanmasıdır.

 

PGT-M Hangi Durumlarda Önerilmektedir?

 

PGT-M SÜRECİ

 

 

 

Tek Gen Hastalıklarında Preimplantasyon Genetik Tanı

 

PGT-M ile Hangi Tek Gen Hastalıklara Tanı koyulabilmektedir?

İstanbul Memorial Hastanesi Genetik Tanı Merkezi’nde mutasyonu belirlenen tüm genetik hastalıklar için Preimplantasyon Genetik Tanı uygulaması yapılabilmektedir. Bugüne kadar Memorial Hastanesi Tüp Bebek Merkezi’nde 441 ailede 630 PGT siklusunda 138 farklı tek gen hastalığı için PGT uygulanmıştır. Ayrıca 314 ailenin 628 siklusunda HLA tiplemesi yapılmıştır. Merkezimiz bu alanda farklı genetik hastalıklara uygulanan PGT işlemleri açısından dünyanın en önde gelen merkezlerinden biridir.
 

PGT-M Ne İçindir?

PGT-M Kimlere Yapılır?

Genetik hastalıklar bireyin DNA’sında meydana gelen değişimler (mutasyonlar) sonucu ortaya çıkan hastalıklardır. İnsandaki genetik hastalıkları üç ana grup altında incelemek mümkündür.

Tek Gen Hastalıkları
Tek gen hastalıkları, tek bir gendeki değişikliklerin hastalık sürecine dahil olduğu ve genellikle karakteristik kalıtım,

 

                                                

 

                                                               Şekil 1: Otozomal resesif kalıtımlı bir genetik hastalık taşıyıcı olan
                                                                                    çiftin çocukları için risk değerlendirilmesi.
                                                                          Bu kalıtım en sık akraba evliliklerinde gözlenmektedir.
 

 

                                                                                       

 

                                                                       Şekil 2: Otozomal dominant kalıtımlı bir genetik hastalığın
                                                                                              kalıtımı ve çocukların risk durumu.

 

                                                           

 

                                                                            Şekil 3: X kromozomu ile taşınan kalıtsal hastalıkların riski.
                                                                                Bu durumda anneden etkilenmiş X kromozomunu alan
                                                                                                   erkek çocuklar hasta olmaktadır.

 

Sık Rastlanan Tek Gen Hastalıkları

Akdeniz Anemisi:

Akdeniz Anemisi (Beta-talasemi) ülkemizde en çok görülen kalıtsal hastalıklardan biridir. Hastalık geninin Türkiye'deki ortalama görülme sıklığı % 4-5 kadardır, fakat özellikle güney  bölgelerde bu oran % 20'lere kadar çıkmaktadır. Beta-talasemi, otozomal resesif (genetik defektin hem anne hem babada taşındığı tipte) kalıtım gösterir. Akraba evliliklerinin yaygın olduğu bölgelerde hastalığın görülme sıklığı artmaktadır.

Beta-talasemi geni 11 numaralı kromozomun üzerinde yer almaktadır. Gen üzerinde oluşacak mutasyonlar beta-globin üretimini azaltır veya sentezlenmeyi durdurur. Hemoglobin üretimin azalması sonucu hastalarda mikrositik hipokromik anemi oluşur.

Beta-talasemi tanısı kan testleri yoluyla konulur. Periferik yaymada çekirdekli alyuvarların varlığı, hemoglobin elektroforezi sonucu hemoglobin A seviyesinin düşüklüğü hastalığın başta gelen bulgularıdır. Hastalığın tespit edilmesinden sonra mutasyonun tanımlanması moleküler tekniklerle yapılmaktadır. İstanbul Memorial Hastanesinde Beta-talasemi için moleküler tanı beta-globin geninin tümüyle dizilenmesiyle (Tüm Gen Analizi) konulmaktadır. Bu tanı yöntemi hem bireylerdeki mutasyonun tespit edilmesini hem de anne karnındaki fetüsten alınacak örnekle beta-talasemi mutasyonlarının tespitini sağlar. Gebeliğin 10. haftasından sonra Koryon villüs biyopsisi (CVS) veya 15. haftasından sonra yapılacak amniosentez yardımıyla olabilir.

 

Kistik Fibrozis: 

Kistik Fibroz dünya genelinde sık rastlanan kalıtsal hastalıklardan bir tanesidir. Kistik fibroz, solunum ve sindirim sisteminin yüzeyini kaplayan hücrelerinde sodyum ve klor iyonlarının taşınmasını sağlayan proteini üreten CFTR genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Mutasyonlar sonucunda mukus tabakası daha yoğun bir hal alır ve akciğerlerin tıkanmasına ve enfeksiyon gelişmesine, pankreasın tıkanarak sindirim enzimlerinin bağırsağa ulaşımının engellenmesine neden olur.

Kistik fibroz transmembran iletim düzenleyicisi (CFTR) geni 7 nolu kromozomda yer alır. CFTR geninde yaklaşık 1400 tane mutasyon tespit edilmiştir. Mutasyonların oluşturacağı etkiler birbirlerinden farklıdır. Bazı mutasyonlar CFTR proteininin normalden küçük ya da yetersiz miktarda üretilmesine yol açarken, diğerleri proteinin regülasyonunu ya da hücre zarındaki lokalizasyonunu engellerler. Bazı mutasyonlar Kistik Fibroz hastalığına neden olurken CFTR geninde oluşan bazı mutasyonlar erkeklerde kısırlığa sebep olur. Bu mutasyonlar testislerden sperm taşıyan kanalların birinin (CUAVD: Congenital Unilateral Absence of Vas Deferens) veya her ikisinin de (CBAVD: Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens) gelişmemesine neden olur. Testisler normal gelişmiş ve cinsel fonksiyonlar normal olmasına karşın vas deferens gelişmemiş olması nedeniyle erkek üreme sistemindeki spermler meniye taşınamaz.
 

Spinal Müsküler Atrofi  (SMA)

Spinal müsküler atrofi (SMA), omurilikteki motor sinir hücrelerini etkileyerek hareket kabiliyetini kısıtlayan genetik geçişli bir kas hastalığıdır. Çocukları etkileyen en yaygın genetik hastalıklardan biridir. Dünya çapında her 6.000 ila 10.000 bebekten birinin SMA ile doğduğu tahmin edilmektedir. SMA hastalarının %95'inde SMN1 ekzon 7-8 delesyonu tespit edilmektedir. 
 

Duchenne Müsküler Distrofisi (DMD)

Duchenne müsküler distrofisi (DMD), kas hücrelerindeki distrofin adı verilen bir proteini üreten distrofin genindeki mutasyonlar sonucu az üretilmesi veya üretilememesi sonucu oluşan ilerleyici kas dejenerasyonu ve zayıflığı ile karakterize genetik bir hastalıktır.  DMD geni mutasyonlarının %60-65’i delesyon, %6’sı dublikasyondur. X’e bağlı resesif (XR) kalıtım göstermektedir, Erkekler hemizigot oldukları için, etkilenmişlerse mutlaka hastadırlar, kadınlar ise taşıyıcıdırlar.
 

Frajil-X Sendromu:

Frajil-X sendromu, kalıtsal zeka geriliğinin en sık nedeni olması yanında, aynı zamanda en sık görülen tek gen hastalığıdır. Bu hastalık daha çok erkek çocuklarında ortaya çıkmaktadır. Hastalık kızlarda ise  taşıyıcı rol üstlenmektedir.
Frajil- X sendromu, X-kromozomu üzerinde bulunan FMR-1 adındaki gende oluşan ‘değişiklik’ (mutasyon) sonucunda ortaya çıkmaktadır.
FMR-1 geninin de , 5 ila 40 arasında yer alan  ‘CGG’ tekrar sayısı Frajil-X hastalarında 200'den fazladır.

 

MERKEZİMİZDE ŞİMDİYE KADAR PGT - M YAPILAN HASTALIKLARIN LİSTESİ

 

HASTALIK ADI

GEN ADI

Mozaik Aneuploidi Sendromu 1

BUB1

Adenomatozis Polipozis Koli

APC

Adrenolökodistrofi

ABCD1

Ailesel Akdeniz Ateşi

MEFV

Ailesel hemofagositik lenfohistiyositoz

PRF1

Ailesel hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC)

CLDN16

Ailesel işitme kaybı

GJB2 (Connexin 26)

Akçaağaç Şurubu Hastalığı

BCKDHA-BCKDHB

Akondroplazi

FGFR3

Alfa Talasemi

HBA

Alkuraya Kucinskas Sendromu

KIAA1109

Alström Sendromu

ALMS1

Argininosuksinat Liyaz Eksikliği

ASL

Artrogripoz-böbrek işlev bozukluğu-kolestaz (ARC) sendromu 

VIPAR

Barter Sendromu

BSND

Batten Sendromu

PPT1

Beta Talasemi / Orak Hücre Anemisi

HBB

Biotinidaz Eksikliği

BTD

Bloom Sendromu

BLM

BRCA-2 Ailesel Meme Kanseri

BRCA2

Charcot-Marie-Tooth Tip1

CMT1-GJB1-PMP22-MFN2

Citrullinemi

ASS

Cockayne Sendromu

ERCC6

Cowchock Sendromu

AIFM1

Çok Uzun Zincirli Asil Koenzim A Dehidrojenaz Eksikliği 

ACADVL

D-bifunctional Protein Eksikliği

HSD17b4

Dermatosparaxis Ehlers-Danlos Sendromu (dEDS)

ADAMTS2-SLC39A13

Diamond Blackfan Anemisi

RPL5

Dilate Kardiyomiyopati

MYBPC3

Distal Renal Tubular Acidosis 

ATP6V1B1

Distrofik Displazia

DTDST

Duane-Radial Ray Sendromu

SALL4

Duchenne-Becher Müsküler Distrofi (DMD-BMD)

DMD

Embriyolarda HLA tiplemesi

HLA

Epidermolizis Bülloza

KRT5-ITGB4-LAMA3-LAMB3-COL7A1

Facioscapulohumeral Müsküler Distrofi

DUX4

Fankoni Anemisi

FANCA

Fenilketonüri Hastalığı

PAH

Fokal Segmental Glomerüloskleroz

NPHS2

Fosfat Üridil Transferaz Eksikliği (Galaktozemi Tip 1- GALT Eksikliği)

GALT1

Frajil-X Sendromu

FMR1

Fraser Sendromu 

FRAS1

Gaucher Hastalığı

GBA

Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) Sendromu

 PROSER1

Glikojen Depolama Hastalığı Tip 1(GSD I)

G6PC

Glukoz-6-fosfat Dehidrojenaz Eksikliği

G6PD

Gm1 Gangliosidozis

GLB1

Griselli Sendromu

MYO5A

Hemofagositik Lenfohistositoz Tip 3

UNC13D

Hemofili A

F8

Hemofili B

F9

Herediter Multiple ekzositoz

EXT1-EXT2

Hiper IgE Sendromu 

DOCK8

Hiper IgM Sendromu

CD40LG

Hipofosfatazya

ALPL

Hipohidrotik ektodermal displazi sendromu 

EDA1

Hipomyelinizan Lökodistrofi

POLR3A

Holoprozensefali Tip 5

ZIC2 

Homosistinüri

MTHFR

Huntington Hastalığı

HTT

Hipomyelinizasyon and Kongenital Katarakt

FAM126A

IVIC Sendromu

SALL4

İlerleyici ailevi intrahepatik kolestaz (PFIC1/2)

ABCB11

İnfantil Nöroaksonal Distrofi

PLA2G6

İnfantil Serebellar Retina Dejenerasyonu

ACO2

İnfantil Striatonigral Dejenerasyon

NUP62

Jeune Sendromu

WDR60

Joubert Sendromu

AHİ1-TCTN2-CEP290-CC2D2A

Karnitin Açil Transferaz Eksikliği

SLC25A20

Kistik Fibrozis

CFTR

Koenzim Q10 Eksikliği

CoQ10

Kombine Oksidatif Fosforilasyon Defekti

AIFM1

Kongenital Adrenal Hyperplasia

CYP21

Konjenital Faktör VII Eksikliği

F7

Konjenital Glikosilasyon Tip 2B

MOGS

Konjenital Glikozilasyon Defekti Tip Ij

DPAGT1 

Konjenital Hidrosefali Tip 2

MPDZ

Konjenital Katarakt

CRYGD

Konjenital Müsküler Distrofi 

LAMA2

Krabbe Hastalığı

GALC

Kseroderma Pigmentosum

XPA

Lafora Hastalığı

EPM2B

Leber Kongenital Amaurosiz

RPE65

Lesch-Nyhan Sendromu

HPRT1

Li-Fraumeni Sendromu

TP53

Limb Girdle Musküler Distrofi

LGMD

Marfan Sendromu

FBN1

Meckel Sendromu Tip 3

TMEM67

Metakromatik Lökodistrofi

ARSA

Metilmalonik Asidemi

MMUT

Mikrosefali, Büyüme Kısıtlaması ve Kardeş Kromatid Değişimi 2

TOP3A

Miyotonik Distrofi

DMPK1

Molibden Kofaktör eksikliği 

MOCS2

MPS Tip II/Hunter Sendromu

IDS

Mukolipidozis Tip 1 (Sialidosis Tip 1 ve Tip 2) (Nöraminidaz Eksikliği)

NEU1

Mukolipidozis Tip 2 (I cell) Hastalığı

GNPTAB

Mukopolisakkaridoz Tip 3a

SGSH

Mukopolisakkaridoz Tip 4a

GALNS

Mukopolisakkaridoz Tip VI (Maroteaux-Lamy)

ARSB

Multiple Endokrin Neoplazi Tip1 

MEN1

Multiple Schwannoma

LZTR1

Multiple Sulfataz Eksikliği

SUMF1

N-asetilglutamat sentetaz NAGS Eksikliği

NAGS

Neiman Pick Tip A-B-C1-D

SMPD1-NPC1

Nemalin Myopati

NEB

Nonketotik Hiperglisemi

AMT

Norrie Hastalığı

NDP

Nörofibromatozis Tip 1

NF1

Nöronal Seroid Lipofussinozis Tip2

TPP1

Omenn Sendromu

RAG1

Ornitin Transkarbamilaz Eksikliği

OTC

Osteogenesis İmperfecta Tip 5

IFITM5

Osteogenezis İmperfekta Tip 1

COL1A1-COL1A2

Osteoporozis Pseudoglomia

LRP5

Otozomal Recessive Osteopetrozis

TCIRG1-RANK1-TNFRSF11A

Pelizaeus Merzbacher Sendromu

PLP1

Persistan hiperplastik primer vitreus

ATOH7

Pirüvat karboksilaz yetersizliği (hiperlaktatemi, hipoglisemi)

PC

Polikistik Böbrek Hastalığı 4 (PKD4) 

PKHD1

Polikistik Böbrek Hastalığı Tip 1

PKD1-PKD2

Pompe Hastalığı (Glikojen Depo Hastalığı Tip II)

GAA

Pontocerebellar hipoplazisi, Tip 9

AMPD2

Pontoserebellar Hipoplazi Tip 1A

VRK1

Propionik Asidemi (PCCA)

PCCA

Proprotein Konvertaz 1/3 Eksikliği

PCSK1

Purin Nukleosit Fosforilaz Eksikliği

PNP

Retinitis Pigmentosa / Stargart Sendromu

PROM1 / PRPH2-ABCA4

Retinoblastoma

RB1

Rett Sendromu

MECP2

Rizomelik kondrodisplazi punktata

AGPS

Sandoff Sendromu

HEXB

Seckel Sendromu

CEP152

Spastic Paraplegia

ATL1-SPAST

Spherocytosis Tip 1

ANK1

Spinal Müsküler Atrofi (SMA)

SMN1

Spinocerebellar Ataxia Type 2 (SCA2)

ATXN2

SRP Tip 6 (Kısa Kosta Polidaktili Sendromu Tip 6)

NEK1

Tay Sachs Hastalığı

HEXA-GM2AP1

Tirozinemi  Tip 1

FAH

TNF Reseptörü ile İlişkili Periyodik Ateş Sendromu (TRAPS)

TNFRSF1A

Torg Sendromu 

MMP2

Tüberoskleroz

TSC1-TSC2

Usher Sendromu

MYO7A

Vici Sendromu

EPG5

Von Hippel Lindau Hastalığı

VHL

Von Willebrand Hastalığı (VWD)

VWF

Waisman Sendromu 

RAB39B

Walker Warburg Sendromu

POMPT2

Wanishing White Matter (Kaybolan Beyaz Cevher) lökodistrofi

EİF2B5

Wilson Hastalığı

ATP7B

X'e bağlı agammaglobulinemi

BTK

Zelweger Sendromu

PEX1 - PEX5 - PEX6 - PEX12- PEX13