Genetik

Preimplantasyon Genetik Tanı - Tek Gen Hastalıkları

Anasayfa / Preimplantasyon Genetik Tanı - Tek Gen Hastalıkları

Ailesel genetik geçiş gösteren tek gen ile aktarılan hastalığın bulunduğu çiftlerin embriyolarında PGT-M işlemi ile genetik hastalığa yol açan mutasyonu taşımayan sağlıklı embriyoların seçimi yapılabilir. Bu test işleminde ilk önce hastalığa sebep olan mutasyonu taşıyan gen bölgesinin detaylı haritası çıkartılarak, mutasyon bölgesi ve çevresi tanımlanır. Testin ilk basamağında IVF tedavisi ile elde edilen embriyolardan alınan biyopsi örneklerinin DNA çoğaltma işlemi gerçekleştirilir. Ardından mutasyon analizi ile mutasyonu içermeyen tek gen açısından sağlıklı embriyolar seçilir. Daha sonra sağlıklı embriyoların kromozom sayılarının tespiti için PGT-A işlemi gerçekleştirilebilir. Böylece hem tek gen açısından sağlıklı ve hem de kromozom sayısı açısından doğru sayıda kromozom taşıyan embriyolar seçilebilir.

Genetik bilimindeki son yıllardaki gelişmeler; tüp bebek yöntemiyle geliştirilen embriyolarda genetik incelemeler yapılmasına imkân tanımaktadır.  Gebelik öncesi genetik tanı adı da verilen bu işlem; yumurta ve sperm hücrelerinin laboratuvar ortamında döllenmesi sonucunda gelişen embriyolardan alınan hücre(lerde) gerçekleştirilmektedir. Alınan bu hücrelerde özel yöntemler kullanılmakta ve doğacak bebekteki sayısal ve yapısal kromozom bozuklukları ile tek gen hastalıklarının (Akdeniz anemisi, Orak hücreli anemisi, Kistik fibrozis gibi) tanısı yapılabilmektedir. Böylece sağlıklı embriyoların anne adayına transferi ile sağlıklı bebeklerin doğması sağlanmaktadır.

Dünyada ilk PGT bebeği 2000 yılının Ekim ayında Amerika Birleşik Devletlerinde dünyaya gelmiştir. Bu gebelikte PGT yöntemi kullanılarak, yaklaşık 15 embriyo arasından tek sağlıklı olanı seçilip transfer edilmiştir.

PGT-M’DE AMAÇ

Bireylerin; taşıdıkları kalıtsal hastalığı değişik oranlarda çocuklarına aktarma riskleri nedeniyle genetik hastalıkların bireylerde ve embriyolarda belirlenmesi çiftlerin sağlıklı çocuk sahibi olabilmesi için önemlidir. Günümüzde; farklı teknikler kullanılarak, birçok kalıtsal hastalığın tüp bebek aşamasında embriyolar ana rahmine konmadan önce tanımlanması mümkün hale gelmiştir. Preimplantasyon Genetik Tanının amacı;

  • Genetik hastalıkların gebelik öncesi dönemde yani henüz embriyo aşamasında tanımlanmasıdır.
  • İnfertilite problemi nedeni ile tüp bebek tekniklerinin uygulanacağı çiftlerde embriyolarda oluşması muhtemel genetik bozukların tanımlanması için kullanılmaktadır.

PGT-M HANGİ DURUMLARDA ÖNERİLMEKTEDİR

  • PGT, genetik bir hastalığı olan veya kalıtsal bir hastalık için taşıyıcılık saptanmış ve sağlıklı çocuk sahibi olmak isteyen çiftlere önerilmektedir.
  • Özellikle, tek gen hastalıkları veya kromozom bozukluğu saptanmış çiftlerin çocuklarında hastalık riski yüksek olduğu için günümüzde sıkça uygulanmaktadır. 
  • Benzer olarak, ailesel kansere yatkınlık sendromlarına neden olan genetik değişikliklerin saptandığı çiftlerde de kullanılabilmektedir.
  • Ayrıca, kendilerinde bir genetik problem bulunmamasına rağmen infertilite nedeniyle tüp bebek  tekniklerinin uygulanacağı ailelerde de PGT önerilmektedir. Özellikle;  ileri anne yaşı (37 yaş ve üstü),  tekrarlayan gebelik kayıpları ve tekrarlayan tüp bebek denemelerinde başarısızlık bulunan çiftlerin  gebeliklerinde kromozom hastalıklarının görülme riski yüksek  olduğu için PGT uygulanmaktadır.

 

PGT-M SÜRECİ

Tek Gen Hastalıklarında Preimplantasyon Genetik Tanı

  • Bugüne kadar tek gen hastalıklarıyla ilişkilendirilmiş toplamda 5000’in üzerinde (monojenik) mutasyon tanımlanmıştır.
  • Vücudumuzdaki tüm hücrelerin özel bir genetik şifre içerdiğini ve bu şifrenin her bireyde birbirinden farklı özellikler taşıdığını bilmekteyiz.
  • Hücrelerimizin tüm görevleri bu genetik şifreler doğrultusunda planlanmaktadır.
  • Genetik şifredeki küçük değişiklikler bazen telafisi olanaksız eksikliklere veya hasarlara yol açarak genetik hastalıkların oluşmasına sebep olmaktadır.
  • Son yıllara kadar bu tip hastalıkların tanısı sadece klinik olarak tanımlanabilmekteydi. Genetik bilimindeki gelişmeler ve genetik şifrelerin çözülmesine yönelik çalışmalar sayesinde bu hastalıkların tanısı gen düzeyinde konulabilmektedir.

PGT-M ile hangi tek gen hastalıklarına tanı koyulabilmektedir?

  • İstanbul Memorial Hastanesi Genetik Tanı Merkezinde mutasyonu belirlenen tüm genetik hastalıklar için Preimplantasyon Genetik Tanı uygulaması yapılabilmektedir. Bugüne kadar Memorial Hastanesi Tüp bebek merkezinde 441 ailede 630 PGT siklusunda 138 farklı tek gen hastalığı için PGT uygulanmıştır. Ayrıca 314 ailenin 628 siklusunda HLA tiplemesi yapılmıştır. Merkezimiz bu alanda farklı genetik hastalıklara uygulanan ve en çok sayıda yapılan PGT işlemleri açısından dünyanın en önde gelen merkezlerinden biridir.

PGT-M NE İÇİNDİR?

  • Belirli bir genetik hastalığa sahip bireylerin hamilelikten önce etkilenmiş bir çocuğa sahip olmamak için in vitro fertilizasyon (IVF) yoluyla oluşturulan embriyoların test edilmesini ve daha sonra etkilenmeyen embriyoların transfer edilmesini sağlayan bir tanı yöntemidir.

PGT-M KİMLERE YAPILIR?

  • Siz ve eşiniz aynı genetik hastalık (otozomal resesif) için taşıyıcılarısanız (örn. Kistik fibroz, Beta talasemi )
  • X'e bağlı bir hastalık taşıyıcısınız (örneğin, Duchenne Musküler Distrofisi, Frajil-X)
  • Siz veya eşinizden biri genetik (otozomal dominant) hastalığa sahipsiniz (örneğin Huntington hastalığı)
  • Siz veya eşiniz kalıtsal bir kanser sendromu ile ilişkili bir genetik değişime sahip iseniz (ör. BRCA1 & 2)
  • HLA doku uyumlu nakil ihtiyacı olan bir çocuğunuz var ise.

Genetik hastalıklar bireyin DNA’sında meydana gelen değişimler (mutasyonlar sonucu ortaya çıkan hastalıklardır. İnsandaki genetik hastalıkları üç ana grup altında incelemek mümkündür.

  • Kromozomal hastalıklar
  • Tek gen (Mendeliyen kalıtım ile aktarılan) hastalıkları
  • Mendeliyen kalıtım ile aktarılmayan hastalıklar
    • Kompleks kalıtım ile geçen
    • Mitokondri kalıtımı ile geçen
    • Tekrar dizi hastalıkları
    • Somatik hücre hastalıkları olarak sınıflandırabiliriz.
Tek gen Hastalıkları
Tek gen hastalıkları, tek bir gendeki değişikliklerin hastalık sürecine dahil olduğu ve genellikle karakteristik kalıtım,
  • Otozomal dominant (baskın),
  • Otozomal resesif (çekinik)
  • X kromozomuna bağlı geçiş sergileyen Mendel rahatsızlıklarıdır.

Şekil 1: Otozomal resesif kalıtımlı bir genetik hastalık taşıyıcı olan çiftin çocukları için risk değerlendirilmesi. Bu kalıtım en sık akraba evliliklerinde gözlenmektedir.

Şekil 2: Otozomal dominant kalıtımlı bir genetik hastalığın kalıtımı ve çocukların risk durumu



Şekil 3: X kromozomu ile taşınan kalıtsal hastalıkların riski. Bu durumda anneden etkilenmiş X kromozomunu alan erkek çocuklar hasta olmaktadır.

Sık Rastlanan Tek Gen Hastalıkları

Akdeniz Anemisi

Akdeniz Anemisi (Beta-talasemi) ülkemizde en çok görülen kalıtsal hastalıklardan biridir. Hastalık geninin Türkiye'deki ortalama görülme sıklığı % 4-5 kadardır, fakat özellikle güney  bölgelerde bu oran % 20'lere kadar çıkmaktadır. Beta-talasemi, otozomal resesif (genetik defektin hem anne hem babada taşındığı tipte) kalıtım gösterir. Akraba evliliklerinin yaygın olduğu bölgelerde hastalığın görülme sıklığı artmaktadır.

Beta-talasemi geni 11 numaralı kromozomun üzerinde yer almaktadır. Gen üzerinde oluşacak mutasyonlar beta-globin üretimini azaltır veya sentezlenmeyi durdurur. Hemoglobin üretimin azalması sonucu hastalarda mikrositik hiperkromik anemi oluşur.

Beta-talasemi tanısı kan testleri yoluyla konulur. Periferik yaymada çekirdekli alyuvarların varlığı, hemoglobin elektroforezi sonucu hemoglobin A seviyesinin düşüklüğü hastalığın başta gelen bulgularıdır. Hastalığın tespit edilmesinden sonra mutasyonun tanımlanması moleküler tekniklerle yapılmaktadır. İstanbul Memorial Hastanesinde Beta-talasemi için moleküler tanı beta-globin geninin tümüyle dizilenmesiyle (Tüm Gen Analizi) konulmaktadır. Bu tanı yöntemi hem bireylerdeki mutasyonun tespit edilmesini hem de anne karnındaki fetüsten alınacak örnekle beta-talasemi mutasyonlarının tespitini sağlar. Gebeliğin 10. haftasından sonra Koryon villüs biyopsisi (CVS) veya 15. haftasından sonra yapılacak amniosentez yardımıyla olabilir.

Kistik Fibrozis Ayrıca Talasemi taşıyıcısı anne ve baba sağlıklı bebek sahibi olmak istediklerinde Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT) merkezimizde yapılmaktadır. 

Kistik Fibroz dünya genelinde sık rastlanan kalıtsal hastalıklardan bir tanesidir. Kistik fibroz, solunum ve sindirim sisteminin yüzeyini kaplayan hücrelerinde sodyum ve klor iyonlarının taşınmasını sağlayan proteini üreten CFTR genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Mutasyonlar sonucunda mukus tabakası daha yoğun bir hal alır ve akciğerlerin tıkanmasına ve enfeksiyon gelişmesine, pankreasın tıkanarak sindirim enzimlerinin bağırsağa ulaşımının engellenmesine neden olur.

Kistik fibroz transmembran iletim düzenleyicisi (CFTR) geni 7 nolu kromozomda yer alır. CFTR geninde yaklaşık 1400 tane mutasyon tespit edilmiştir. Mutasyonların oluşturacağı etkiler birbirlerinden farklıdır. Bazı mutasyonlar CFTR proteininin normalden küçük ya da yetersiz miktarda üretilmesine yol açarken, diğerleri proteinin regülasyonunu ya da hücre zarındaki lokalizasyonunu engellerler. Bazı mutasyonlar Kistik Fibroz hastalığına neden olurken CFTR geninde oluşan bazı mutasyonlar erkeklerde kısırlığa sebep olur. Bu mutasyonlar testislerden sperm taşıyan kanalların birinin (CUAVD: Congenital Unilateral Absence of Vas Deferens) veya her ikisinin de (CBAVD: Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens) gelişmemesine neden olur. Testisler normal gelişmiş ve cinsel fonksiyonlar normal olmasına karşın vas deferens gelişmemiş olması nedeniyle erkek üreme sistemindeki spermler meniye taşınamaz.

 

Spinal Müsküler Atrofi  (SMA )

Spinal müsküler atrofi (SMA), omirilikteki motor sinir hücrelerini etkileyerek hareket kabiliyetini kısıtlayan genetik geçişli bir kas hastalığıdır. Çocukları etkileyen en yaygın genetik hastalıklardan biridir. Dünya çapında her 6.000 ila 10.000 bebekten birinin SMA ile doğduğu tahmin edilmektedir. SMA hastalarının %95'inde SMN1 ekzon 7-8 delesyonu tespit edilmektedir. 

Duchenne müsküler distrofisi (DMD)

Duchenne müsküler distrofisi (DMD), kas hücrelerindeki distrofin adı verilen bir proteini üreten distrofin genindeki mutasyonlar sonucu az üretilmesi veya üretilememesi sonucu oluşan ilerleyici kas dejenerasyonu ve zayıflığı ile karakterize genetik bir hastalıktır.  DMD geni mutasyonlarının %60-65’i delesyon, %6’sı dublikasyondur.
 X’e bağlı resesif (XR) kalıtım göstermektedir, Erkekler hemizigot oldukları için, etkilenmişlerse mutlaka hastadırlar, kadınlar ise taşıyıcıdırlar.

 Frajil-X sendromu

Frajil-X sendromu, kalıtsal zeka geriliğinin en sık nedeni olması yanında, aynı zamanda en sık görülen tek gen hastalığıdır. Bu hastalık daha çok erkek çocuklarında ortaya çıkmaktadır. Hastalık kızlarda ise  taşıyıcı rol üstlenmektedir.
Frajil- X sendromu, X-kromozomu üzerinde bulunan FMR-1 adındaki gende oluşan ‘değişiklik’ (mutasyon) sonucunda ortaya çıkmaktadır.
 FMR-1 geninin de , 5 ila 40 arasında yer alan  ‘CGG’ tekrar sayısı Frajil-X hastalarında bu sayı 200 den fazladır.


MERKEZİMİZDE ŞİMDİYE KADAR PGT YAPILAN HASTALIKLAR LİSTESİ

  HASTALIK ADI GEN ADI
1 Mozaik Aneuploidi Sendromu 1 BUB1
2 Adenomatozis Polipozis Koli APC
3 Adrenolökodistrofi ABCD1
4 Ailesel Akdeniz Ateşi MEFV
5 Ailesel hemofagositik lenfohistiyositoz PRF1
6 Ailesel hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) CLDN16
7 Ailesel işitme kaybı GJB2 (Connexin 26)
8 Akçaağaç Şurubu Hastalığı BCKDHA-BCKDHB
9 Akondroplazi FGFR3
10 Alfa Talasemi HBA
11 Alkuraya Kucinskas Sendromu KIAA1109
12 Alström Sendromu ALMS1
13 Argininosuksinat Liyaz Eksikliği ASL
14 Artrogripoz-böbrek işlev bozukluğu-kolestaz (ARC) sendromu  VIPAR
15 Barter Sendromu BSND
16 Batten Sendromu PPT1
17 Beta Talasemi / Orak Hücre Anemisi HBB
18 Biotinidaz Eksikliği BTD
19 Bloom Sendromu BLM
20 BRCA-2 Ailesel Meme Kanseri BRCA2
21 Charcot-Marie-Tooth Tip1 CMT1-GJB1-PMP22-MFN2
22 Citrullinemi ASS
23 Cockayne Sendromu ERCC6
24 Cowchock Sendromu AIFM1
25 Çok Uzun Zincirli Asil Koenzim A Dehidrojenaz Eksikliği  ACADVL
26 D-bifunctional Protein Eksikliği HSD17b4
27 Dermatosparaxis Ehlers-Danlos Sendromu (dEDS) ADAMTS2-SLC39A13
28 Diamond Blackfan Anemisi RPL5
29 Dilate Kardiyomiyopati MYBPC3
30 Distal Renal Tubular Acidosis  ATP6V1B1
31 Distrofik Displazia DTDST
32 Duane-Radial Ray Sendromu SALL4
33 Duchenne-Becher Müsküler Distrofi (DMD-BMD) DMD
34 Embriyolarda HLA tiplemesi HLA
35 Epidermolizis Bülloza KRT5-ITGB4-LAMA3-LAMB3-COL7A1
36 Facioscapulohumeral Müsküler Distrofi DUX4
37 Fankoni Anemisi FANCA
38 Fenilketonüri Hastalığı PAH
39 Fokal Segmental Glomerüloskleroz NPHS2
40 Fosfat Üridil Transferaz Eksikliği (Galaktozemi Tip 1- GALT Eksikliği) GALT1
41 Frajil-X Sendromu FMR1
42 Fraser Sendromu  FRAS1
43 Gaucher Hastalığı GBA
44 Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) Sendromu  PROSER1
45 Glikojen Depolama Hastalığı Tip 1(GSD I) G6PC
46 Glukoz-6-fosfat Dehidrojenaz Eksikliği G6PD
47 Gm1 Gangliosidozis GLB1
48 Griselli Sendromu MYO5A
49 Hemofagositik Lenfohistositoz Tip 3 UNC13D
50 Hemofili A F8
51 Hemofili B F9
52 Herediter Multiple ekzositoz EXT1-EXT2
53 Hiper IgE Sendromu  DOCK8
54 Hiper IgM Sendromu CD40LG
55 Hipofosfatazya ALPL
56 Hipohidrotik ektodermal displazi sendromu  EDA1
57 Hipomyelinizan Lökodistrofi POLR3A
58 Holoprozensefali Tip 5 ZIC2 
59 Homosistinüri MTHFR
60 Huntington Hastalığı HTT
61 Hipomyelinizasyon and Kongenital Katarakt FAM126A
62 IVIC Sendromu SALL4
63 İlerleyici ailevi intrahepatik kolestaz (PFIC1/2) ABCB11
64 İnfantil Nöroaksonal Distrofi PLA2G6
65 İnfantil Serebellar Retina Dejenerasyonu ACO2
66 İnfantil Striatonigral Dejenerasyon NUP62
67 Jeune Sendromu WDR60
68 Joubert Sendromu AHİ1-TCTN2-CEP290-CC2D2A
69 Karnitin Açil Transferaz Eksikliği SLC25A20
70 Kistik Fibrozis CFTR
71 Koenzim Q10 Eksikliği CoQ10
72 Kombine Oksidatif Fosforilasyon Defekti AIFM1
73 Kongenital Adrenal Hyperplasia CYP21
74 Konjenital Faktör VII Eksikliği F7
75 Konjenital Glikosilasyon Tip 2B MOGS
76 Konjenital Glikozilasyon Defekti Tip Ij DPAGT1 
77 Konjenital Hidrosefali Tip 2 MPDZ
78 Konjenital Katarakt CRYGD
79 Konjenital Müsküler Distrofi  LAMA2
80 Krabbe Hastalığı GALC
81 Kseroderma Pigmentosum XPA
82 Lafora Hastalığı EPM2B
83 Leber Kongenital Amaurosiz RPE65
84 Lesch-Nyhan Sendromu HPRT1
85 Li-Fraumeni Sendromu TP53
86 Limb Girdle Musküler Distrofi LGMD
87 Marfan Sendromu FBN1
88 Meckel Sendromu Tip 3 TMEM67
89 Metakromatik Lökodistrofi ARSA
90 Metilmalonik Asidemi MMUT
91 Mikrosefali, Büyüme Kısıtlaması ve Kardeş Kromatid Değişimi 2 TOP3A
92 Miyotonik Distrofi DMPK1
93 Molibden Kofaktör eksikliği  MOCS2
94 MPS Tip II/Hunter Sendromu IDS
95 Mukolipidozis Tip 1 (Sialidosis Tip 1 ve Tip 2) (Nöraminidaz Eksikliği) NEU1
96 Mukolipidozis Tip 2 (I cell) Hastalığı GNPTAB
97 Mukopolisakkaridoz Tip 3a SGSH
98 Mukopolisakkaridoz Tip 4a GALNS
99 Mukopolisakkaridoz Tip VI (Maroteaux-Lamy) ARSB
100 Multiple Endokrin Neoplazi Tip1  MEN1
101 Multiple Schwannoma LZTR1
102 Multiple Sulfataz Eksikliği SUMF1
103 N-asetilglutamat sentetaz NAGS Eksikliği NAGS
104 Neiman Pick Tip A-B-C1-D SMPD1-NPC1
105 Nemalin Myopati NEB
106 Nonketotik Hiperglisemi AMT
107 Norrie Hastalığı NDP
108 Nörofibromatozis Tip 1 NF1
109 Nöronal Seroid Lipofussinozis Tip2 TPP1
110 Omenn Sendromu RAG1
111 Ornitin Transkarbamilaz Eksikliği OTC
112 Osteogenesis İmperfecta Tip 5 IFITM5
113 Osteogenezis İmperfekta Tip 1 COL1A1-COL1A2
114 Osteoporozis Pseudoglomia LRP5
115 Otozomal Recessive Osteopetrozis TCIRG1-RANK1-TNFRSF11A
116 Pelizaeus Merzbacher Sendromu PLP1
117 Persistan hiperplastik primer vitreus ATOH7
118 Pirüvat karboksilaz yetersizliği (hiperlaktatemi, hipoglisemi) PC
119 Polikistik Böbrek Hastalığı 4 (PKD4)  PKHD1
120 Polikistik Böbrek Hastalığı Tip 1 PKD1-PKD2
121 Pompe Hastalığı (Glikojen Depo Hastalığı Tip II) GAA
122 Pontocerebellar hipoplazisi, Tip 9 AMPD2
123 Pontoserebellar Hipoplazi Tip 1A VRK1
124 Propionik Asidemi (PCCA) PCCA
125 Proprotein Konvertaz 1/3 Eksikliği PCSK1
126 Purin Nukleosit Fosforilaz Eksikliği PNP
127 Retinitis Pigmentosa / Stargart Sendromu PROM1 / PRPH2-ABCA4
128 Retinoblastoma RB1
129 Rett Sendromu MECP2
130 Rizomelik kondrodisplazi punktata AGPS
131 Sandoff Sendromu HEXB
132 Seckel Sendromu CEP152
133 Spastic Paraplegia ATL1-SPAST
134 Spherocytosis Tip 1 ANK1
135 Spinal Müsküler Atrofi (SMA) SMN1
136 Spinocerebellar Ataxia Type 2 (SCA2) ATXN2
137 SRP Tip 6 (Kısa Kosta Polidaktili Sendromu Tip 6) NEK1
138 Tay Sachs Hastalığı HEXA-GM2AP1
139 Tirozinemi  Tip 1 FAH
140 TNF Reseptörü ile İlişkili Periyodik Ateş Sendromu (TRAPS) TNFRSF1A
141 Torg Sendromu  MMP2
142 Tüberoskleroz TSC1-TSC2
143 Usher Sendromu MYO7A
144 Vici Sendromu EPG5
145 Von Hippel Lindau Hastalığı VHL
146 Von Willebrand Hastalığı (VWD) VWF
147 Waisman Sendromu  RAB39B
148 Walker Warburg Sendromu POMPT2
149 Wanishing White Matter (Kaybolan Beyaz Cevher) lökodistrofi EİF2B5
150 Wilson Hastalığı ATP7B
151 X'e bağlı agammaglobulinemi BTK
152 Zelweger Sendromu PEX1 - PEX5 - PEX6 - PEX12- PEX13 

 

SAYFA BAŞINA DÖN