Genetik

Preimplantasyon Genetik Tanı - Tek Gen Hastalıkları

Anasayfa / Preimplantasyon Genetik Tanı - Tek Gen Hastalıkları
Ailesel genetik geçiş gösteren tek gen ile aktarılan hastalığın bulunduğu çiftlerin embriyolarında PGT-M işlemi ile genetik hastalığa yol açan mutasyonu taşımayan sağlıklı embriyoların seçimi yapılabilir. 

Ailesel genetik geçiş gösteren tek gen ile aktarılan hastalığın bulunduğu çiftlerin embriyolarında PGT-M işlemi ile genetik hastalığa yol açan mutasyonu taşımayan sağlıklı embriyoların seçimi yapılabilir. Bu test işleminde ilk önce hastalığa sebep olan mutasyonu taşıyan gen bölgesinin detaylı haritası çıkartılarak, mutasyon bölgesi ve çevresi tanımlanır. Testin ilk basamağında IVF tedavisi ile elde edilen embriyolardan alınan biyopsi örneklerinin DNA çoğaltma işlemi gerçekleştirilir. Ardından mutasyon analizi ile mutasyonu içermeyen tek gen açısından sağlıklı embriyolar seçilir. Daha sonra sağlıklı embriyoların kromozom sayılarının tespiti için PGT-A işlemi gerçekleştirilebilir. Böylece hem tek gen açısından sağlıklı ve hem de kromozom sayısı açısından doğru sayıda kromozom taşıyan embriyolar seçilebilir.

Genetik bilimindeki son yıllardaki gelişmeler; tüp bebek yöntemiyle geliştirilen embriyolarda genetik incelemeler yapılmasına imkân tanımaktadır.  Gebelik öncesi genetik tanı adı da verilen bu işlem; yumurta ve sperm hücrelerinin laboratuvar ortamında döllenmesi sonucunda gelişen embriyolardan alınan hücre(lerde) gerçekleştirilmektedir. Alınan bu hücrelerde özel yöntemler kullanılmakta ve doğacak bebekteki sayısal ve yapısal kromozom bozuklukları ile tek gen hastalıklarının (Akdeniz anemisi, Orak hücreli anemisi, Kistik fibrozis gibi) tanısı yapılabilmektedir. Böylece sağlıklı embriyoların anne adayına transferi ile sağlıklı bebeklerin doğması sağlanmaktadır.

Dünyada ilk PGT bebeği 2000 yılının Ekim ayında Amerika Birleşik Devletlerinde dünyaya gelmiştir. Bu gebelikte PGT yöntemi kullanılarak, yaklaşık 15 embriyo arasından tek sağlıklı olanı seçilip transfer edilmiştir.

PGT-M’DE AMAÇ

Bireylerin; taşıdıkları kalıtsal hastalığı değişik oranlarda çocuklarına aktarma riskleri nedeniyle genetik hastalıkların bireylerde ve embriyolarda belirlenmesi çiftlerin sağlıklı çocuk sahibi olabilmesi için önemlidir. Günümüzde; farklı teknikler kullanılarak, birçok kalıtsal hastalığın tüp bebek aşamasında embriyolar ana rahmine konmadan önce tanımlanması mümkün hale gelmiştir. Preimplantasyon Genetik Tanının amacı;

  • Genetik hastalıkların gebelik öncesi dönemde yani henüz embriyo aşamasında tanımlanmasıdır.
  • İnfertilite problemi nedeni ile tüp bebek tekniklerinin uygulanacağı çiftlerde embriyolarda oluşması muhtemel genetik bozukların tanımlanması için kullanılmaktadır.

PGT-M HANGİ DURUMLARDA ÖNERİLMEKTEDİR

  • PGT, genetik bir hastalığı olan veya kalıtsal bir hastalık için taşıyıcılık saptanmış ve sağlıklı çocuk sahibi olmak isteyen çiftlere önerilmektedir.
  • Özellikle, tek gen hastalıkları veya kromozom bozukluğu saptanmış çiftlerin çocuklarında hastalık riski yüksek olduğu için günümüzde sıkça uygulanmaktadır. 
  • Benzer olarak, ailesel kansere yatkınlık sendromlarına neden olan genetik değişikliklerin saptandığı çiftlerde de kullanılabilmektedir.
  • Ayrıca, kendilerinde bir genetik problem bulunmamasına rağmen infertilite nedeniyle tüp bebek  tekniklerinin uygulanacağı ailelerde de PGT önerilmektedir. Özellikle;  ileri anne yaşı (37 yaş ve üstü),  tekrarlayan gebelik kayıpları ve tekrarlayan tüp bebek denemelerinde başarısızlık bulunan çiftlerin  gebeliklerinde kromozom hastalıklarının görülme riski yüksek  olduğu için PGT uygulanmaktadır.

 

PGT-M SÜRECİ

Tek Gen Hastalıklarında Preimplantasyon Genetik Tanı

  • Bugüne kadar tek gen hastalıklarıyla ilişkilendirilmiş toplamda 5000’in üzerinde (monojenik) mutasyon tanımlanmıştır.
  • Vücudumuzdaki tüm hücrelerin özel bir genetik şifre içerdiğini ve bu şifrenin her bireyde birbirinden farklı özellikler taşıdığını bilmekteyiz.
  • Hücrelerimizin tüm görevleri bu genetik şifreler doğrultusunda planlanmaktadır.
  • Genetik şifredeki küçük değişiklikler bazen telafisi olanaksız eksikliklere veya hasarlara yol açarak genetik hastalıkların oluşmasına sebep olmaktadır.
  • Son yıllara kadar bu tip hastalıkların tanısı sadece klinik olarak tanımlanabilmekteydi. Genetik bilimindeki gelişmeler ve genetik şifrelerin çözülmesine yönelik çalışmalar sayesinde bu hastalıkların tanısı gen düzeyinde konulabilmektedir.

PGT-M ile hangi tek gen hastalıklarına tanı koyulabilmektedir?

  • İstanbul Memorial Hastanesi Genetik Tanı Merkezinde mutasyonu belirlenen tüm genetik hastalıklar için Preimplantasyon Genetik Tanı uygulaması yapılabilmektedir. Bugüne kadar Memorial Hastanesi Tüp bebek merkezinde 441 ailede 630 PGT siklusunda 138 farklı tek gen hastalığı için PGT uygulanmıştır. Ayrıca 314 ailenin 628 siklusunda HLA tiplemesi yapılmıştır. Merkezimiz bu alanda farklı genetik hastalıklara uygulanan ve en çok sayıda yapılan PGT işlemleri açısından dünyanın en önde gelen merkezlerinden biridir.

PGT-M NE İÇİNDİR?

  • Belirli bir genetik hastalığa sahip bireylerin hamilelikten önce etkilenmiş bir çocuğa sahip olmamak için in vitro fertilizasyon (IVF) yoluyla oluşturulan embriyoların test edilmesini ve daha sonra etkilenmeyen embriyoların transfer edilmesini sağlayan bir tanı yöntemidir.

PGT-M KİMLERE YAPILIR?

  • Siz ve eşiniz aynı genetik hastalık (otozomal resesif) için taşıyıcılarısanız (örn. Kistik fibroz, Beta talasemi )
  • X'e bağlı bir hastalık taşıyıcısınız (örneğin, Duchenne Musküler Distrofisi, Frajil-X)
  • Siz veya eşinizden biri genetik (otozomal dominant) hastalığa sahipsiniz (örneğin Huntington hastalığı)
  • Siz veya eşiniz kalıtsal bir kanser sendromu ile ilişkili bir genetik değişime sahip iseniz (ör. BRCA1 & 2)
  • HLA doku uyumlu nakil ihtiyacı olan bir çocuğunuz var ise.
Genetik hastalıklar bireyin DNA’sında meydana gelen değişimler (mutasyonlar sonucu ortaya çıkan hastalıklardır. İnsandaki genetik hastalıkları üç ana grup altında incelemek mümkündür.
  • Kromozomal hastalıklar
  • Tek gen (Mendeliyen kalıtım ile aktarılan) hastalıkları
  • Mendeliyen kalıtım ile aktarılmayan hastalıklar
    • Kompleks kalıtım ile geçen
    • Mitokondri kalıtımı ile geçen
    • Tekrar dizi hastalıkları
    • Somatik hücre hastalıkları olarak sınıflandırabiliriz.
Tek gen Hastalıkları
Tek gen hastalıkları, tek bir gendeki değişikliklerin hastalık sürecine dahil olduğu ve genellikle karakteristik kalıtım,
  • Otozomal dominant (baskın),
  • Otozomal resesif (çekinik)
  • X kromozomuna bağlı geçiş sergileyen Mendel rahatsızlıklarıdır.

Şekil 1: Otozomal resesif kalıtımlı bir genetik hastalık taşıyıcı olan çiftin çocukları için risk değerlendirilmesi. Bu kalıtım en sık akraba evliliklerinde gözlenmektedir.

Şekil 2: Otozomal dominant kalıtımlı bir genetik hastalığın kalıtımı ve çocukların risk durumu



Şekil 3: X kromozomu ile taşınan kalıtsal hastalıkların riski. Bu durumda anneden etkilenmiş X kromozomunu alan erkek çocuklar hasta olmaktadır.

Sık Rastlanan Tek Gen Hastalıkları

Akdeniz Anemisi

Akdeniz Anemisi (Beta-talasemi) ülkemizde en çok görülen kalıtsal hastalıklardan biridir. Hastalık geninin Türkiye'deki ortalama görülme sıklığı % 4-5 kadardır, fakat özellikle güney  bölgelerde bu oran % 20'lere kadar çıkmaktadır. Beta-talasemi, otozomal resesif (genetik defektin hem anne hem babada taşındığı tipte) kalıtım gösterir. Akraba evliliklerinin yaygın olduğu bölgelerde hastalığın görülme sıklığı artmaktadır.

Beta-talasemi geni 11 numaralı kromozomun üzerinde yer almaktadır. Gen üzerinde oluşacak mutasyonlar beta-globin üretimini azaltır veya sentezlenmeyi durdurur. Hemoglobin üretimin azalması sonucu hastalarda mikrositik hiperkromik anemi oluşur.

Beta-talasemi tanısı kan testleri yoluyla konulur. Periferik yaymada çekirdekli alyuvarların varlığı, hemoglobin elektroforezi sonucu hemoglobin A seviyesinin düşüklüğü hastalığın başta gelen bulgularıdır. Hastalığın tespit edilmesinden sonra mutasyonun tanımlanması moleküler tekniklerle yapılmaktadır. İstanbul Memorial Hastanesinde Beta-talasemi için moleküler tanı beta-globin geninin tümüyle dizilenmesiyle (Tüm Gen Analizi) konulmaktadır. Bu tanı yöntemi hem bireylerdeki mutasyonun tespit edilmesini hem de anne karnındaki fetüsten alınacak örnekle beta-talasemi mutasyonlarının tespitini sağlar. Gebeliğin 10. haftasından sonra Koryon villüs biyopsisi (CVS) veya 15. haftasından sonra yapılacak amniosentez yardımıyla olabilir.

Kistik Fibrozis Ayrıca Talasemi taşıyıcısı anne ve baba sağlıklı bebek sahibi olmak istediklerinde Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT) merkezimizde yapılmaktadır. 

Kistik Fibroz dünya genelinde sık rastlanan kalıtsal hastalıklardan bir tanesidir. Kistik fibroz, solunum ve sindirim sisteminin yüzeyini kaplayan hücrelerinde sodyum ve klor iyonlarının taşınmasını sağlayan proteini üreten CFTR genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Mutasyonlar sonucunda mukus tabakası daha yoğun bir hal alır ve akciğerlerin tıkanmasına ve enfeksiyon gelişmesine, pankreasın tıkanarak sindirim enzimlerinin bağırsağa ulaşımının engellenmesine neden olur.

Kistik fibroz transmembran iletim düzenleyicisi (CFTR) geni 7 nolu kromozomda yer alır. CFTR geninde yaklaşık 1400 tane mutasyon tespit edilmiştir. Mutasyonların oluşturacağı etkiler birbirlerinden farklıdır. Bazı mutasyonlar CFTR proteininin normalden küçük ya da yetersiz miktarda üretilmesine yol açarken, diğerleri proteinin regülasyonunu ya da hücre zarındaki lokalizasyonunu engellerler. Bazı mutasyonlar Kistik Fibroz hastalığına neden olurken CFTR geninde oluşan bazı mutasyonlar erkeklerde kısırlığa sebep olur. Bu mutasyonlar testislerden sperm taşıyan kanalların birinin (CUAVD: Congenital Unilateral Absence of Vas Deferens) veya her ikisinin de (CBAVD: Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens) gelişmemesine neden olur. Testisler normal gelişmiş ve cinsel fonksiyonlar normal olmasına karşın vas deferens gelişmemiş olması nedeniyle erkek üreme sistemindeki spermler meniye taşınamaz.

 

Spinal Müsküler Atrofi  (SMA )

Spinal müsküler atrofi (SMA), omirilikteki motor sinir hücrelerini etkileyerek hareket kabiliyetini kısıtlayan genetik geçişli bir kas hastalığıdır. Çocukları etkileyen en yaygın genetik hastalıklardan biridir. Dünya çapında her 6.000 ila 10.000 bebekten birinin SMA ile doğduğu tahmin edilmektedir. SMA hastalarının %95'inde SMN1 ekzon 7-8 delesyonu tespit edilmektedir. 

Duchenne müsküler distrofisi (DMD)

Duchenne müsküler distrofisi (DMD), kas hücrelerindeki distrofin adı verilen bir proteini üreten distrofin genindeki mutasyonlar sonucu az üretilmesi veya üretilememesi sonucu oluşan ilerleyici kas dejenerasyonu ve zayıflığı ile karakterize genetik bir hastalıktır.  DMD geni mutasyonlarının %60-65’i delesyon, %6’sı dublikasyondur.
 X’e bağlı resesif (XR) kalıtım göstermektedir, Erkekler hemizigot oldukları için, etkilenmişlerse mutlaka hastadırlar, kadınlar ise taşıyıcıdırlar.

 Frajil-X sendromu

Frajil-X sendromu, kalıtsal zeka geriliğinin en sık nedeni olması yanında, aynı zamanda en sık görülen tek gen hastalığıdır. Bu hastalık daha çok erkek çocuklarında ortaya çıkmaktadır. Hastalık kızlarda ise  taşıyıcı rol üstlenmektedir.
Frajil- X sendromu, X-kromozomu üzerinde bulunan FMR-1 adındaki gende oluşan ‘değişiklik’ (mutasyon) sonucunda ortaya çıkmaktadır.
 FMR-1 geninin de , 5 ila 40 arasında yer alan  ‘CGG’ tekrar sayısı Frajil-X hastalarında bu sayı 200 den fazladır.


MERKEZİMİZDE ŞİMDİYE KADAR PGT YAPILAN HASTALIKLAR LİSTESİ

1

Adenomatozis Polipozis Koli

2

Mozaik Aneuploidi Sendromu 1

3

Adrenoleukodystrophy

4

Ailesel işitme kaybı

5

Akdeniz Ateşi

6

Akondroplazi

7

Alström Sendromu

8

Arc Sendromu

9

Argininosuccinate Lyase Eksikliği

10

Barter Sendromu

11

Batten Sendromu

12

Beta Talasemi / Orak Hücre Anemisi

13

Biotinidaz Eksikliği

14

BRCA-2 Ailesel Meme Kanseri

15

Charcot-Marie-Tooth Tip1

16

Citrullinemi

17

Cockayne Sendromu

18

Cowchock Sendromu

19

D-bifunctional Protein Deficiency

20

Dermatosparaxis Ehlers-Danlos Sendromu (dEDS)

21

Diamond Blackfan Anemisi

22

Dilate Kardiyomiyopati

23

Distal Renal Tubular Acidosis

24

Distrofik Displazia

25

Duchenne-Becher Müsküler Distrofi (DMD-BMD)

26

Epidermolizis Bülloza

27

Epidermolizis Bülloza Tip7

28

Facioscapulohumeral Müsküler Distrofi

29

Familial Eksudatif Vitroretinopati

30

Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

31

Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC)

32

Fankoni Anemisi

33

Fenilketonüri Hastalığı

34

Fokal Segmental Glomerüloskleroz

35

Frajil-X

36

Fraser Sendromu

37

Galactosemia

38

Gaucher Hastalığı

39

Glikojen Depolama Hastalığı Tip 1(GSD I)

40

Glukoz-6-fosfat Hidrojenaz Eksikliği

41

Gm1 Gangliosidozis

42

Griselli Sendromu

43

Hemofagositik Lenfohistositoz Tip 3

44

Hemofili A

45

Hemofili B

46

Hereditary Multiple Exostoses

47

Hiper IgE Sendromu

48

Hiper IgM Sendromu

49

Hipofosfatazya

50

Hipomyelinizan Lökodistrofi

51

HLA

52

Huntington Hastalığı

53

Hidrosefali Tip 2

54

Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia

55

Hypomyelination and Kongenital Katarakt

56

İlerleyici ailevi intrahepatik kolestaz (PFIC1/2)

57

İnfantil Serebellar Retina Dejenerasyonu

58

İnfantile Neuroaxonal Dystrophy (INAD)

59

IVIC Sendromu

60

Jeune Sendromu

61

Joubert Sendromu

62

Karnitin Açil Transferaz Eksikliği

63

Kistik Fibrozis

64

Koenzim Q Eksikliği

65

Kongenital Adrenal Hyperplasia

66

Kongenital Disorder of Glycosylation, Type Ij

67

Konjenital Faktör VII Eksikliği

68

Konjenital Glikosilasyon Tip 2B

69

Konjenital Müsküler Distrofi

70

Konjenital Sağırlık

71

Krabbe Hastalığı

72

Kseroderma Pigmentosum

73

Lafora Hastalığı

74

Leber Kongenital Amaurosiz

75

Lesch-Nyhan Sendromu

76

Li-Fraumeni Sendromu

77

Limb Girdle Musküler Distrofi

78

Akçaağaç Şurubu Hastalığı

79

Marfan Sendromu

80

Meckel Sendromu Tip 3

81

Metakromatik Lökodistrofi

82

Metilmalonik Asidemi

83

Miyotonik Distrofi

84

Molibden Kofaktör eksikliği

85

MPS Tip II/Hunter Sendromu

86

MTHFR Eksikliği

87

Mukolipidozis Tip 1

88

Mukolipidozis Tip 2 (I cell) Hastalığı

89

Mukopolisakkaridoz Tip VI (Maroteaux-Lamy)

90

Mukopolisakkaridoz Tip 3a

91

Mukopolisakkaridoz Tip 4a

92

Multiple Endokrin Neoplazi Tip1

93

Multiple Sulfataz Eksikliği

94

N-asetilglutamat sentetaz NAGS Eksikliği

95

Neiman Pick

96

Nemalin Myopati

97

Non-immun Hidrops Fetalis /Multiple Schwannoma

98

Nonketotik Hiperglisemi

99

Norrie Hastalığı

100

Nörofibromatozis Tip 1

101

Omenn Sendromu

102

Ornitin Transkarbamilaz Eksikliği

103

Osteogenezis İmperfekta Tip 1

104

Osteopetrozis

105

Osteoporozis Pseudoglomia

106

Pelizaeus Merzbacher Sendromu

107

Polikistik Böbrek Hastalığı 4 (PKD4)

108

Polikistik Böbrek Hastalığı Tip 1

109

Pompe Hastalığı (Glikojen Depo Hastalığı Tip II)

110

Pontocerebellar hipoplazisi, Tip 9

111

Pontoserebellar Hipoplazi Tip 1A

112

Propionik Asidemi (PCCA)

113

Purin Nukleosit Fosforilaz Eksikliği

114

Retinitis Pigmentosa / Stargart Sendromu

115

Retinoblastoma

116

Rett Sendromu

117

Rhizomelic Chrondroplasia Punctata

118

Sandoff Sendromu

119

Seckel Sendromu

120

Spastic Paraplegia

121

Spherocytosis Tip 1

122

Spinal Müsküler Atrofi (SMA)

123

Spinocerebellar Ataxia Type 2 (SCA2)

124

SRP Tip 6 (Kısa Kosta Polidaktili Sendromu Tip 6)

125

Stargard hastalığı (STGD)

126

Tay Sachs

127

Tirozinemi  Tip 1

128

TNF Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS)

129

Torg Sendromu

130

Tüberoskleroz

131

Usher Sendromu

132

Vici Sendromu

133

Von Hippel Lindau Hastalığı

134

Von Willebrand Hastalığı (VWD)

135

Walker Warburg

136

Wanishing White Matter

137

Wilson Hastalığı

138

X-linked Agammaglobulinemia

139

Zelweger Sendromu


Tek Gen Hastalıklarında Türkiye’de ilk Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT-M) Uygulaması ve HLA Tiplemeleri

  • Türkiye’de ilk kez genetik geçişli hastalıklar için preimplantasyon genetik tanı uygulamaları ve HLA tiplemesi 2001 yılında merkezimizde uygulanmıştır. 
  • Merkezimizde kullanılan ileri tekniklerle sağlıklı ve aynı zamanda hasta kardeş ile doku uyumlu dünyaya gelen kardeşlerden bugüne kadar 68 çocuğa başarılı ilik nakli gerçekleştirilmiştir. İlik nakilleri, ülkemizin birçok saygın üniversite hastanesinde değerli pediatrik hematologlar tarafından başarı bir şekilde gerçekleştirilmiştir. Hasta olan kardeşler bu yöntem yardımı ile sağlıklarına kavuşmuşlardır.
  • Dünyada ilk kez merkezimizde embriyolarda genetik tanı ve HLA tespiti yöntemiyle tanımlanan ve iyileştirilen hastalıklar bulunmaktadır.

 Merkezimizde şimdiye kadar embriyolarda HLA tiplemesi uygulanan hastalıkların listesi

Akut Lenfoid Lösemi  (ALL)

Akut Myeloid Lösemi (AML)

Kronik Myeloid Lösemi (KML)

Blackfan-Diamond anemi (DBA)

Aplastik Anemi

Burkitt's Lymphoma

Histiyositozis

JMML

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

Non-Hodgkin lenfoma (NHL)

Nöroblastoma

Beta Talasemi

Fanconi Anemisi

Wiskott-Aldrich sendromu (WAS )

Blackfan-Diamond anemi (DBA)

Alfa Mannosidoz

CD3 eksikliği

FERMT3 (Lökosit Adhezyon Eksikliği)

Glanzman Hastalığı

Hemofagositik Sendrom
(hemofagositik len- fohistiositoz, HLH)

Hiper İmmünglobulin M Sendromu

Hurler Sendromu

Konjenital nötropeni

K-ras

X'e bağlı Adrenolökodistrofi Hastalığı (X-ALD)

 

SAYFA BAŞINA DÖN